PGT en reproducción asistida: tipos, aplicaciones, limitaciones y nuevas tecnologías

1. ¿Qué es el PGT y cuál es su finalidad en reproducción asistida?

El PGT (test genético preimplantacional) es un conjunto de pruebas que permite analizar el material genético de los embriones obtenidos mediante fecundación in vitro, antes de su transferencia al útero. Para realizarlo, se obtiene una pequeña muestra de células del embrión mediante una biopsia y posteriormente se analiza su material genético mediante técnicas de laboratorio.

Su principal utilidad es aportar información genética del embrión antes de decidir su transferencia. De esta manera, el PGT puede ayudar a identificar embriones que presentan determinadas alteraciones cromosómicas o genéticas que podrían afectar su desarrollo, disminuir la probabilidad de implantación o asociarse con una pérdida gestacional.

Por ello, en determinados pacientes, el PGT puede contribuir a reducir la transferencia de embriones con alteraciones genéticas conocidas y evitar algunos intentos de transferencia que podrían no resultar en un embarazo evolutivo. Además, cuando existe riesgo de una enfermedad genética específica, permite analizar los embriones para identificar aquellos que no presentan la alteración que se busca.

Es importante señalar que el PGT proporciona información genética sobre el embrión, pero no garantiza por sí mismo la implantación, el desarrollo de un embarazo o el nacimiento de un bebé sano.

2. ¿Qué tipos de PGT existen actualmente y qué problema genético aborda cada uno?

A partir de la biopsia embrionaria pueden realizarse diferentes tipos de análisis genético, dependiendo del riesgo reproductivo y de la condición que se desea estudiar. Los principales son:

• PGT-A (Test Genético Preimplantacional para aneuploidías): evalúa el número de cromosomas del embrión para identificar alteraciones numéricas, como la presencia o ausencia de cromosomas completos. Estas alteraciones se conocen como aneuploidías y pueden estar asociadas con una menor probabilidad de implantación o con pérdidas gestacionales.
• PGT-M (Test Genético Preimplantacional para enfermedades monogénicas): está indicado cuando existe riesgo de transmitir una enfermedad causada por una alteración en un gen específico. Permite analizar los embriones para determinar cuáles presentan o no la variante genética asociada a la enfermedad que se está estudiando.
• PGT-SR (Test Genético Preimplantacional para alteraciones estructurales de los cromosomas): permite estudiar alteraciones estructurales cromosómicas, como determinadas translocaciones o inversiones, que pueden generar embriones con desequilibrios cromosómicos y aumentar el riesgo de fallos reproductivos o pérdidas gestacionales.

Existen además aplicaciones más específicas del diagnóstico genético preimplantacional. Entre ellas se encuentra el PGT-HLA, que puede utilizarse en situaciones clínicas seleccionadas para identificar embriones que, además de no presentar una determinada enfermedad genética, sean compatibles inmunológicamente con un hermano que requiere un tratamiento específico.

También se han desarrollado estrategias basadas en la evaluación de riesgo poligénico, conocidas como PGT-P, que intentan estimar la predisposición genética a determinadas enfermedades a partir de múltiples variantes del genoma. Sin embargo, su utilidad clínica, interpretación y aplicación reproductiva continúan siendo motivo de investigación y debate, por lo que no tienen el mismo nivel de aplicación clínica que las modalidades de PGT-A, PGT-M y PGT-SR.

3. ¿Qué es el PGT-A y qué alteraciones cromosómicas puede detectar?

El PGT-A (Test Genético Preimplantacional para aneuploidías; la “A” hace referencia a aneuploidy) es una prueba que permite evaluar el número de cromosomas presentes en las células analizadas de un embrión. Su objetivo principal es identificar alteraciones en el número de cromosomas, conocidas como aneuploidías, que pueden producirse cuando existe una ganancia o pérdida de uno o más cromosomas.

En condiciones normales, las células humanas presentan 46 cromosomas. Por ello, mediante el PGT-A es posible identificar embriones con alteraciones cromosómicas como, por ejemplo, una copia adicional de un cromosoma (trisomía) o la pérdida de una copia (monosomía). Dependiendo de la plataforma y de la resolución de la técnica utilizada, también pueden detectarse determinadas alteraciones cromosómicas parciales, es decir, ganancias o pérdidas de segmentos de un cromosoma.

El análisis también puede proporcionar información compatible con mosaicismo, una situación en la que un embrión presenta poblaciones celulares con diferentes constituciones cromosómicas. Sin embargo, es importante entender que el resultado se obtiene a partir de las células que fueron biopsiadas y no representa necesariamente, de manera absoluta, la composición cromosómica de cada célula del embrión.

Además, algunas estrategias de análisis cromosómico más avanzadas permiten evaluar la ploidía embrionaria. Esta información puede ser especialmente relevante en embriones que presentan características inusuales durante la fecundación, como aquellos que inicialmente muestran 1PN o 3PN. Estudios recientes han demostrado que algunos de estos embriones pueden presentar una constitución cromosómica compatible con euploidía, lo que ha impulsado el interés por evaluar de manera más precisa su potencial genético antes de descartarlos únicamente por su patrón pronuclear inicial.

4. ¿Cómo se originan las aneuploidías embrionarias y qué relación tienen con la edad materna?

Las aneuploidías embrionarias pueden originarse en diferentes momentos del desarrollo. Una de las principales fuentes son los errores que ocurren durante la meiosis, el proceso mediante el cual se forman los óvulos y los espermatozoides. Cuando durante esta división celular los cromosomas no se distribuyen correctamente, el gameto puede recibir un número anormal de cromosomas. Si este gameto participa posteriormente en la fecundación, la alteración puede estar presente desde las primeras etapas de desarrollo del embrión.

La frecuencia de estos errores, especialmente aquellos de origen materno, aumenta con la edad de la mujer. Esto se relaciona principalmente con los cambios que experimentan los ovocitos a lo largo del tiempo y con una mayor probabilidad de errores en la segregación de los cromosomas durante la meiosis. Por este motivo, la edad materna constituye uno de los factores asociados con una mayor frecuencia de embriones aneuploides y es uno de los aspectos que puede considerarse al valorar la indicación de un PGT-A.

Sin embargo, no todas las alteraciones cromosómicas se originan durante la formación de los gametos. También pueden producirse errores durante las divisiones mitóticas del propio embrión, después de la fecundación. En estos casos, la alteración puede afectar únicamente a una parte de las células embrionarias, dependiendo del momento del desarrollo en el que ocurrió el error. Este mecanismo está relacionado con la aparición de embriones con diferentes poblaciones celulares y constituye una de las bases del fenómeno denominado mosaicismo.

Así, las aneuploidías embrionarias pueden tener un origen meiótico, presente desde la formación de los gametos, o mitótico, generado durante el desarrollo temprano del embrión. Esta distinción es importante para comprender por qué el PGT-A puede encontrar diferentes patrones cromosómicos en las células analizadas.

5. ¿Cómo se interpretan los resultados del PGT-A y qué significa que un embrión sea euploide, aneuploide o mosaico?

En un análisis de PGT-A se evalúa el número de copias de los cromosomas presentes en la muestra obtenida del embrión. El resultado puede clasificarse como euploide, aneuploide o mosaico, y en caso de identificarse una alteración, el informe especificará el cromosoma o la región cromosómica involucrada. Es importante considerar que los criterios utilizados para definir cada categoría pueden variar según la metodología y el laboratorio que realiza el análisis.

De manera general, cuando el resultado se encuentra dentro del rango considerado euploide, el embrión se clasifica como euploide. Cuando se observa un resultado intermedio, puede clasificarse como mosaico, lo que indica la presencia de una señal compatible con diferentes poblaciones celulares en la muestra analizada. Por ejemplo, algunos laboratorios utilizan rangos de aproximadamente 30–70 % para clasificar estos resultados, aunque estos puntos de corte no son universales. En los últimos años, la transferencia de embriones con resultados de mosaico ha sido estudiada con mayor profundidad, ya que estos embriones pueden tener potencial reproductivo y, en determinados casos, dar lugar a embarazos y nacimientos de bebés aparentemente euploides. Sin embargo, los resultados reproductivos pueden ser inferiores a los observados con embriones euploides y la decisión de transferirlos debe realizarse de manera individualizada.

Por otro lado, cuando el resultado se encuentra dentro del rango definido por el laboratorio como aneuploide, significa que la muestra presenta una alteración en el número de copias de uno o más cromosomas. Estos embriones generalmente no son considerados la primera opción para transferencia y su manejo debe realizarse de acuerdo con la alteración identificada y las recomendaciones del equipo médico y genético. Por ello, interpretar un resultado de PGT-A no consiste únicamente en identificar si un embrión es “normal” o “anormal”, sino en comprender qué significa el resultado y cuáles son sus implicancias clínicas.

6. ¿Qué es el PGT-M y cómo permite seleccionar embriones con riesgo de enfermedades monogénicas?

El PGT-M (preimplantation genetic testing for monogenic conditions) está indicado cuando existe un riesgo reproductivo conocido de transmitir una enfermedad causada por una variante genética específica. Puede utilizarse cuando uno o ambos progenitores son portadores de una variante patogénica asociada a una enfermedad monogénica, dependiendo de su patrón de herencia. El objetivo es analizar los embriones obtenidos mediante fecundación in vitro y determinar cuáles presentan o no la variante asociada a la enfermedad, permitiendo seleccionar aquellos que reduzcan el riesgo de transmitirla.

Para realizar un PGT-M es necesario desarrollar previamente una estrategia genética específica para cada familia. No solo se analiza directamente la variante de interés, sino que habitualmente se estudian también marcadores genéticos cercanos para establecer el haplotipo que está asociado a la variante patogénica. Este análisis de ligamiento permite seguir la transmisión de la región cromosómica involucrada y disminuir el riesgo de errores derivados de fenómenos como el allele dropout (ADO), una de las principales limitaciones del análisis genético a partir de una pequeña cantidad de ADN embrionario. Por ello, antes de iniciar el ciclo de FIV, el laboratorio realiza una etapa de validación o desarrollo del estudio, para determinar si el caso es técnicamente viable y qué familiares pueden ser necesarios para establecer correctamente el patrón de herencia.

En las variantes que han aparecido aparentemente de novo, es decir, que no están presentes en los progenitores, el desarrollo del PGT-M puede ser más complejo porque no siempre es posible establecer el haplotipo asociado a la variante mediante el análisis familiar convencional. En algunos casos pueden existir estrategias alternativas, como el análisis directo de la variante o el estudio de haplotipos utilizando ADN del familiar afectado; sin embargo, estos resultados pueden presentar mayores limitaciones y deben interpretarse con especial cautela. Por esta razón, la posibilidad de realizar un PGT-M no depende únicamente de identificar una variante genética, sino también de que el laboratorio pueda desarrollar una estrategia analítica suficientemente informativa y validada para esa familia.

7. ¿Qué es el PGT-SR y cómo se aplica en parejas con reordenamientos cromosómicos estructurales?

El PGT-SR (preimplantation genetic testing for structural rearrangements) está dirigido a parejas en las que uno o ambos progenitores presentan un reordenamiento cromosómico estructural, como una translocación recíproca, translocación robertsoniana o inversión. En estas situaciones, durante la formación de los gametos pueden generarse combinaciones cromosómicas desequilibradas que, al participar en la formación de un embrión, pueden aumentar el riesgo de implantación fallida, pérdida gestacional o de un embarazo con una alteración cromosómica. El PGT-SR permite analizar los embriones para identificar aquellos que no presentan un desequilibrio cromosómico relacionado con el reordenamiento parental.

A diferencia del PGT-A, cuyo objetivo principal es evaluar el número de copias de los cromosomas, el PGT-SR se plantea específicamente para estudiar las consecuencias de un reordenamiento cromosómico conocido en uno de los progenitores. Esto permite dirigir el análisis hacia los cromosomas y regiones involucradas en dicho reordenamiento. Dependiendo de la alteración y de la metodología utilizada por el laboratorio, el estudio puede permitir diferenciar embriones con un desequilibrio cromosómico de aquellos que son cromosómicamente transferibles respecto al reordenamiento parental.

El objetivo del PGT-SR es, por tanto, reducir el riesgo de transferir un embrión con un desequilibrio cromosómico derivado del reordenamiento parental. Sin embargo, un resultado favorable en PGT-SR no significa que el embrión esté libre de todas las alteraciones genéticas o cromosómicas, por lo que el resultado debe interpretarse dentro del contexto clínico y genético de cada pareja y, cuando corresponda, complementarse con las alternativas de diagnóstico prenatal.

8. ¿En qué situaciones puede utilizarse el PGT-HLA y qué implica la selección de embriones por compatibilidad genética?

El PGT-HLA es una aplicación especializada del diagnóstico genético preimplantacional que permite identificar embriones que son compatibles inmunológicamente con un hermano que presenta una enfermedad y que podría beneficiarse de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Se ha utilizado principalmente en situaciones en las que un hijo presenta determinadas enfermedades genéticas, inmunodeficiencias o enfermedades hematológicas para las cuales un trasplante de un hermano HLA-compatible puede constituir una alternativa terapéutica.

El objetivo es seleccionar un embrión que comparta un perfil HLA compatible con el hermano afectado. Para ello, el estudio generalmente se realiza mediante un análisis de haplotipos, utilizando marcadores genéticos que permiten seguir la herencia de la región HLA dentro de la familia. Cuando se combina con PGT-M, además de buscar la compatibilidad HLA, se seleccionan embriones que no presenten la enfermedad genética que afecta al hermano. En el caso de hermanos completos, cada embrión tiene aproximadamente un 25 % de probabilidad de ser un HLA compatible, aunque la probabilidad de obtener finalmente un embrión transferible puede ser menor cuando se incorporan simultáneamente otros criterios genéticos.

El PGT-HLA plantea además consideraciones clínicas y éticas particulares. La finalidad del procedimiento debe estar relacionada con una necesidad médica concreta y una posibilidad real de tratamiento para el hermano afectado, teniendo en cuenta el tiempo necesario para realizar el estudio, obtener el embarazo y disponer posteriormente de las células madre del recién nacido. Por ello, estos casos requieren una evaluación multidisciplinaria y asesoramiento genético, considerando tanto las posibilidades de tratamiento del paciente afectado como los aspectos médicos, familiares y éticos relacionados con la selección embrionaria.

9. ¿Qué es el PGT-P y por qué la selección embrionaria basada en riesgo poligénico sigue siendo controvertida?

El PGT-P (preimplantation genetic testing for polygenic risk) es una estrategia experimental que utiliza puntuaciones de riesgo poligénico (polygenic risk scores, PRS) para estimar la predisposición genética de un embrión a desarrollar determinadas enfermedades complejas, como diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular o algunos tipos de cáncer. A diferencia del PGT-M, que busca una variante genética específica asociada a una enfermedad monogénica, el PGT-P considera el efecto combinado de numerosas variantes genéticas, cada una de las cuales puede contribuir en diferente medida al riesgo de desarrollar una enfermedad.

Sin embargo, es importante entender que un riesgo poligénico no equivale a un diagnóstico ni permite determinar si un embrión desarrollará una enfermedad. Las enfermedades complejas dependen de la interacción de múltiples variantes genéticas y de factores ambientales, estilo de vida y otros elementos que no pueden ser incorporados completamente en una puntuación genética. Además, los PRS se han desarrollado a partir de determinadas poblaciones y su capacidad predictiva puede variar entre grupos ancestrales. Por ello, una diferencia en la puntuación entre dos embriones no significa necesariamente que uno desarrollará una enfermedad y el otro no.

La utilización de PRS para seleccionar embriones continúa siendo controvertida debido a estas limitaciones y a la incertidumbre sobre su verdadera utilidad clínica. La ESHRE ha señalado que las predicciones individuales pueden presentar amplios intervalos de incertidumbre y que, en el contexto de un número limitado de embriones disponibles en un ciclo de FIV, la selección basada únicamente en PRS no ha demostrado producir una reducción de riesgo clínicamente significativa. También existe la posibilidad de que seleccionar embriones buscando reducir el riesgo de una enfermedad pueda modificar simultáneamente el riesgo de otras condiciones.

Por estas razones, el PGT-P debe diferenciarse claramente de las aplicaciones clínicas establecidas del PGT-M y PGT-SR. Mientras estas pruebas están dirigidas a alteraciones genéticas concretas y conocidas, el PGT-P intenta realizar una estimación probabilística de predisposición. Actualmente, la utilidad clínica de seleccionar embriones exclusivamente sobre la base de puntuaciones de riesgo poligénico permanece limitada y es objeto de debate científico y ético.

10. ¿Qué nuevas tecnologías están transformando el futuro del PGT?

El PGT está evolucionando rápidamente gracias al desarrollo de nuevas tecnologías de secuenciación, análisis de datos e inteligencia artificial. Una de las principales líneas de investigación es el PGT no invasivo (niPGT), que busca analizar el ADN libre de células liberado por el embrión al medio de cultivo, evitando la biopsia del trofoectodermo. Aunque los resultados iniciales son prometedores, todavía existen limitaciones relacionadas con la baja cantidad de ADN disponible, la contaminación con ADN materno y la dificultad para interpretar el mosaicismo. Por ello, actualmente continúa siendo una tecnología en desarrollo y requiere mayor validación antes de sustituir a la biopsia convencional.

Otra área de desarrollo es la incorporación de inteligencia artificial y aprendizaje automático para analizar imágenes, características morfológicas y parámetros de desarrollo embrionario. Estas herramientas pueden identificar patrones que no siempre son evidentes mediante la evaluación convencional y podrían contribuir a estimar la probabilidad de implantación o determinadas características cromosómicas. Sin embargo, la inteligencia artificial debe considerarse actualmente como una herramienta complementaria y no como un sustituto de las pruebas genéticas validadas. La ESHRE identifica precisamente la IA, el análisis morfocinético y las nuevas estrategias de evaluación embrionaria como áreas de investigación para mejorar la selección de embriones.

También están adquiriendo importancia las tecnologías de secuenciación de nueva generación y secuenciación de lectura larga (long-read sequencing). Estas últimas pueden aportar información más detallada sobre variantes estructurales y puntos de ruptura cromosómicos que pueden ser difíciles de caracterizar mediante técnicas convencionales, lo que podría mejorar el estudio de determinados casos de PGT-SR y PGT-M. Sin embargo, su incorporación clínica todavía depende de factores como el costo, la precisión y la validación de cada aplicación.

Finalmente, se están explorando enfoques que integran diferentes tipos de información mediante multi-ómica, incluyendo datos genéticos, transcriptómicos, metabólicos y morfocinéticos. El objetivo es pasar progresivamente de evaluar una única característica del embrión a construir una visión más completa de su biología. Estas tecnologías podrían transformar la selección embrionaria en el futuro, pero todavía deben demostrar mediante estudios clínicos rigurosos que la información obtenida se traduce realmente en mejores resultados reproductivos.

11. ¿Qué tipo de PGT puede considerarse según la indicación clínica y cuáles son sus principales limitaciones?

Aquí pondría el cuadro que te gustó, porque funciona como cierre integrador:

12. Conclusión

El PGT ha evolucionado hacia un campo cada vez más amplio, con diferentes estrategias para estudiar alteraciones cromosómicas, enfermedades monogénicas, reordenamientos estructurales y situaciones clínicas específicas. Al mismo tiempo, nuevas tecnologías como el PGT no invasivo, la inteligencia artificial y los enfoques multi-ómicos están ampliando las posibilidades de caracterizar al embrión.

Sin embargo, disponer de más información genética no significa necesariamente poder predecir con mayor certeza el futuro desarrollo del embrión. Cada prueba responde a una pregunta concreta y debe interpretarse considerando su metodología, sus limitaciones y el contexto clínico de cada caso.

El futuro del PGT, por tanto, no dependerá únicamente de nuestra capacidad para analizar más características del embrión, sino de comprender mejor qué significa esa información y cuál es realmente su utilidad clínica.